近年来★✿✿★✿，基因编辑技术的发展让科学界拥有了改写基因的工具★✿✿★✿。不过在很多情况下★✿✿★✿，我们只想要改变特定器官组织或细胞类型中的基因凯发K8国际首页★✿✿★✿。★✿✿★✿，而不是通盘影响整个生物体的基因★✿✿★✿。

　　例如在基因疗法中★✿✿★✿，避免脱靶效应就是一项重要挑战——同样是通过基因编辑替换一种错误的蛋白质凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿，在一种细胞中可以成为有效的疗法★✿✿★✿；但在其他的细胞里却可能造成副作用★✿✿★✿。

　　要实现对不同细胞中基因的精确调控★✿✿★✿，离不开DNA“开关”——顺式调节元件（Cis-regulatory elements凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿，CRE）★✿✿★✿。CRE控制基因表达★✿✿★✿，可以协调组织身份★✿✿★✿、发育时间和刺激反应★✿✿★✿，这些差异共同塑造了我们体内的数千种细胞类型凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿。

　　在此前的研究中凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿，科学家们已经识别出了大量CREWRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿，但由进化产生的CRE序列毕竟只是潜在序列的一小部分WRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿，不足以满足治疗应用的需求★✿✿★✿。因此★✿✿★✿，如何从未经开发的DNA序列中挖掘有治疗潜力的CRE凯发国际★✿✿★✿，★✿✿★✿，成为科学界面临的一大挑战★✿✿★✿。

　　如今★✿✿★✿，来自博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）★✿✿★✿、杰克森实验室（The Jackson Laboratory）★✿✿★✿、耶鲁大学医学院等机构的联合研究团队借助AI技术★✿✿★✿，实现了前所未有的特异性基因调控★✿✿★✿。这项研究基于机器学习合成了数千个全新的CRE★✿✿★✿，它们可以精准控制基因在不同细胞类型中的表达情况★✿✿★✿，并且具有比天然CRE更强的细胞类型特异性凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿。

　　研究的共同领导人★✿✿★✿、杰克森实验室的Ryan Tewhey教授表示★✿✿★✿，这项技术为编写具有预定义功能的新调控元件铺平了道路★✿✿★✿，这些工具可能具有重要的生物医学意义★✿✿★✿，将来可以使用这些元件来控制特定细胞类型中的基因表达★✿✿★✿，达到治疗目的★✿✿★✿。

　　在此前十余年间★✿✿★✿，大规模并行报告基因检测（MPRA）技术的发展检测出了大量调节元件的活性★✿✿★✿，可以帮助我们明确哪些CRE在特定细胞类型中活跃凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿，★✿✿★✿，从而特异性靶向这些细胞★✿✿★✿。不过★✿✿★✿，人们还没有掌握这些CRE作用的规则★✿✿★✿，也就是理解其中的“语法”★✿✿★✿。

　　研究团队意识到★✿✿★✿，这个超出人类学习能力的问题★✿✿★✿，恰好是AI擅长的领域★✿✿★✿。我们可能比较熟悉的是★✿✿★✿，卷积神经网络（CNN）可以通过学习图像特征★✿✿★✿，区分不同物体（例如猫与狗）的照片★✿✿★✿。同样★✿✿★✿，这项技术也可以学习用于区分细胞类型的CRE序列特征★✿✿★✿，例如导致基因在特定细胞中表达的转录因子结合位点凯发k8国际(中国)官方网站·一触即发★✿✿★✿，从而区分出不同的CRE★✿✿★✿、掌握不同CRE的“语言”WRITEAS刘耀文插宋亚轩凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿。

　　研究团队将这两项工具相结合★✿✿★✿，由MPRA提供AI模型训练所需的大量CRE序列数据★✿✿★✿。为此WRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿，作者使用的数据来自人类的数十万个DNA序列★✿✿★✿，包含了在血液★✿✿★✿、肝脏和大脑这3种细胞中的CRE活性★✿✿★✿。

　　经过训练★✿✿★✿，AI模型能够了解CRE序列的“语法”如何影响基因激活★✿✿★✿。利用这些规则★✿✿★✿，研发团队开发的CODA（意为DNA活性计算优化）平台能自主合成CRE序列★✿✿★✿，设计出数千种具有所需特征的新型CREWRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿，并且这些合成的CRE能模拟出训练中天然CRE的细胞类型特异性★✿✿★✿。

　　通过大规模体外验证★✿✿★✿，研究证实★✿✿★✿，这些合成的CRE在血液★✿✿★✿、肝脏和大脑的3种细胞系中★✿✿★✿，可以比天然序列更高效地驱动细胞类型特异性表达——它们在所需的细胞类型中激活基因★✿✿★✿，同时在不需要的细胞类型中避免基因激活★✿✿★✿。

　　在随后的小鼠和斑马鱼体内实验中★✿✿★✿，几种合成CRE序列同样表现出了良好的特异性★✿✿★✿。例如★✿✿★✿，一种CRE能激活发育中的斑马鱼肝脏的荧光蛋白★✿✿★✿，同时避免激活鱼的其他部位★✿✿★✿。

　　研究指出凯发国际★✿✿★✿，★✿✿★✿，合成的CRE序列包含了负责在目标细胞类型中表达基因的序列组合★✿✿★✿，以及抑制或关闭其他细胞类型中基因表达的序列★✿✿★✿。这样的序列特征赋予了合成CRE更强大的细胞特异性WRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿。

　　由此★✿✿★✿，该研究提出了一项从头开始设计新型合成CRE的新策略WRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿。论文指出★✿✿★✿，程序化★✿✿★✿、高度精确★✿✿★✿、细胞类型特异性的CRE将有助于开发专门的报告基因凯发·k8(国际)-官方网站★✿✿★✿、CRISPR疗法★✿✿★✿、基因替代方法等★✿✿★✿。目前★✿✿★✿，细胞类型特异性靶向递送的缺陷阻碍了基因疗法的应用★✿✿★✿。而具有细胞特异性功能的合成CRE★✿✿★✿，可以为纳米颗粒和病毒载体技术提供补充工具WRITEAS刘耀文插宋亚轩★✿✿★✿，提升基因递送能力★✿✿★✿。